上海信帆生物：環(huán)狀RNA的研究意義
更新時間：2016-05-17 點(diǎn)擊次數(shù)：1017次背景
環(huán)狀RNA（circRNA）是區(qū)別于傳統(tǒng)線性RNA的一類新型RNA，具有閉合環(huán)狀結(jié)構(gòu)，大量存在于真核轉(zhuǎn)錄組中。大部分的環(huán)狀RNA是由外顯子序列構(gòu)成，在不同的物種中具有保守性，同時存在組織及不同發(fā)育階段的表達(dá)特異性。由于環(huán)狀RNA對核酸酶不敏感，所以比線性RNA更為穩(wěn)定，這使得環(huán)狀RNA在作為新型診斷標(biāo)記物的開發(fā)應(yīng)用上具有明顯優(yōu)勢。此外，近期研究顯示，環(huán)狀RNA在不同物種中起到miRNA海綿的作用，稱之為競爭性內(nèi)源RNA（ceRNA），能競爭性結(jié)合miRNA，從而調(diào)控靶基因的表達(dá)。這說明：環(huán)狀RNA可能通過競爭性結(jié)合疾病相關(guān)的miRNA在疾病調(diào)控中發(fā)揮著非常重要的作用。
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圖釋：circRNA在哺乳動物細(xì)胞中的形成
circRNA特征
• circRNA沒有“尾巴”
常規(guī)存在于線性RNA分子中的3’和5’端在環(huán)狀RNA中被連接形成了閉合環(huán)狀結(jié)構(gòu)（圖1）。而經(jīng)典的RNA檢測方法只能分離具有PolyA“尾巴”結(jié)構(gòu)的RNA分子，所以環(huán)轉(zhuǎn)RNA在以往的研究中通常被忽略了。
• circRNA不翻譯
雖然很多circRNA是由蛋白編碼基因產(chǎn)生，但是還沒有結(jié)果顯示circRNA在細(xì)胞中編碼蛋白。環(huán)狀RNA也因此被定義為一類新型非編碼RNA。
• circRNA的細(xì)胞定位和穩(wěn)定性
大部分環(huán)狀RNA在細(xì)胞漿中富集，其豐度有時甚至比相應(yīng)的線性mRNA高10余倍，這可能是由于環(huán)狀RNA比線性RNA更穩(wěn)定造成的。核酸酶往往通過識別線性RNA分子末端發(fā)揮作用，環(huán)狀RNA是一個閉合結(jié)構(gòu)，因此對核酸酶具有高耐受性。
circRNA作為內(nèi)源性競爭RNA（ceRNA）
環(huán)狀RNA在細(xì)胞質(zhì)中富集，同時與對應(yīng)的線性RNA具有相同的轉(zhuǎn)錄序列，說明環(huán)狀RNA很有可能是通過影響miRNA的結(jié)合來行使功能。近來發(fā)現(xiàn)的一個環(huán)狀RNA-CDR1as (也稱為ciRS-7) ，在其序列上有超過60個保守的miR-7結(jié)合位點(diǎn)，因此起到有效的miR-7海綿作用，能夠影響miR-7靶標(biāo)基因活性。在斑馬魚實(shí)驗(yàn)中，該環(huán)狀RNA的表達(dá)能夠損害中腦發(fā)育，與敲除miR-7效果一致。此外，Sry 也被證實(shí)起到miR-138的海綿作用。通過高通量測序和生物信息學(xué)分析手段，研究者們在哺乳動物轉(zhuǎn)錄組中發(fā)現(xiàn)了數(shù)以千計(jì)的環(huán)狀RNA，說明環(huán)狀RNA很有可能就是一類新的調(diào)控型內(nèi)源競爭性RNA（ceRNA）。更為重要的是，由于環(huán)狀RNA的高表達(dá)和穩(wěn)定特性，它在與其它的線性內(nèi)源競爭性RNA共同作用過程中能夠顯示異常突出的ceRNA活性。
除了ceRNA活性，環(huán)狀RNA也有可能與RNA結(jié)合蛋白RBPs結(jié)合，或與其它RNA堿基互補(bǔ)結(jié)合甚至結(jié)合RNA的翻譯蛋白，從而影響基因的正常功能。
圖釋：ciRS-7 的miR-7海綿作用
circRNA與疾病
近來研究開始關(guān)注于circRNA可能在疾病病理方面起到的作用。例如，環(huán)狀A(yù)NRIL（cANRIL）是長鏈非編碼RNA ANRIL的環(huán)狀拼接形式，其在人類細(xì)胞中的表達(dá)與該位點(diǎn)上幾個可能影響ANRIL拼接的SNP有關(guān)，能調(diào)節(jié)INK4/ARF的水平并增加動脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)。這項(xiàng)研究充分證明circRNA與疾病的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)，并能很好地作為疾病新型生物標(biāo)記。
此外，更多的證據(jù)顯示，環(huán)狀RNA在miRNA水平的微調(diào)上起著非常重要的作用，通過競爭結(jié)合miRNA來調(diào)控基因的表達(dá)。而與疾病關(guān)聯(lián)miRNA的相互作用則說明環(huán)狀RNA能夠參與疾病調(diào)節(jié)。例如，環(huán)狀RNA ciRS-7在人腦組織中豐富表達(dá)，與腦特異性microRNA miR-7相互作用；而ciRS-7含有多個串聯(lián)的miR-7結(jié)合位點(diǎn)，因此可以作為內(nèi)源性的miRNA海綿，抑制miR-7活性。考慮到miR-7是各種不同癌癥相關(guān)通路的重要調(diào)節(jié)因子，同時也因能直接調(diào)節(jié)a-突觸核蛋白和泛素蛋白連接酶A（UBE2A）的表達(dá)而可能與帕金森和阿茲海默疾病的發(fā)生相關(guān)，所以ciRS-7也很有可能作為神經(jīng)性系統(tǒng)疾病和癌癥發(fā)生的重要調(diào)節(jié)因子。
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